时间:2024-04-17 15:58
DMD(Duchenne muscular dystrophy)是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传病,发病率为活产男婴的 1/3600,国内一般称为杜氏型肌营养不良或假肥大型进行性肌营养不良,主要为男性患病,女性携带者大多表型正常,少数可因为各种机制出现部分症状。杜氏型肌营养不良发病情况比较复杂,约有65%左右与遗传有关,35%为个体突变所致。
杜氏型肌营养不良(DMD)的特点是进行性肌无力和因缺乏抗肌萎缩蛋白而导致的骨骼肌和心肌退化。患儿多于2~5岁起病,常在20岁左右死于心力衰竭或呼吸功能不全。目前,临床上多采用支持疗法改善疾病症状,但并不能改变疾病的最终结局。
图1 DMD患者小腿腓肠肌假性肥大
杜氏型肌营养不良是由DMD基因突变导致其编码的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)缺失或功能丧失引起的。Dystrophin蛋白位于肌细胞膜下的胞质内,其通过连接肌动蛋白和dystrophin相关跨膜糖蛋白复合物,从而连接细胞内骨架和细胞外基质,保证肌细胞收缩时肌膜的完整性。当dystrophin蛋白缺失时,肌膜因结构稳定性下降而断裂,细胞外液及钙离子流入细胞内,激活蛋白酶途径,增加蛋白降解,引起肌细胞坏死。DMD编码基因位于Xp21.1,其cDNA长14 kb,是人类最大的编码基因。该基因突变率高,以外显子缺失最为常见,占55%~65%;点突变占25%左右;重复突变约占8%[1]。此外,约有1/3系新发突变[2]。
图2 抗肌萎缩蛋白基因(DMD)
杜氏型肌营养不良(DMD)的临床诊断主要包含:(1)病史特点:表现为进行性、对称性肌无力。3岁前主要表现为运动发育延迟,学龄前期主要表现为走路易摔跤,爬楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿落后,学龄期出现上楼困难、下蹲后起立困难,并逐渐出现行走困难或不能,青少年期需借助轮椅,成年期将出现呼吸衰竭或心力衰竭;(2)临床体征,包括假性腓肠肌肥大、Gower征、翼状肩胛等;(3)辅助检查,包括血清酶学检测、神经肌肉电生理检测、肌肉活体组织检测。血清酶学检测包括CK、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明显增高,但晚期随着肌细胞的坏死,CK水平反而会较前明显降低,LDH和CK-MB水平则呈轻、中度升高。对于早期症状不典型或无症状但怀疑为DMD的患儿,可先期进行血清酶学筛查,若发现CK水平达正常值的20~50倍,可直接通过基因检测确诊;神经肌肉电生理检测:通常表现为典型的肌源性损害;肌肉活检:对肌细胞进行免疫组织化学染色或蛋白质印记通常将观察不到dystrophin的表达。若基因检测能够发现致病变异,也可以不做肌肉活检[3]。
杜氏型肌营养不良(DMD)的分子诊断方法主要包括:多重连接探针扩增(multiplex ligation dependent probe amplification, MLPA)方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复;DNA测序可明确DMD基因的点突变和微小突变。当明确先证者的突变类型后,可应用PCR对家系其他成员进行已知突变位点的检测。我国DMD患者基因缺失突变占60%,重复突变占10%,点突变占20%,微小突变占10%。
基于中华医学会神经病学分会的指南[4],杜氏型肌营养不良(DMD)患者的治疗主要是多学科对症治疗,包括药物治疗(糖皮质激素)、康复治疗、呼吸系统并发症治疗、心脏病治疗、外科矫形治疗和其他治疗等。
杜氏型肌营养不良(DMD)的基因治疗方面:2014年欧盟委员会批准了药物Ataluren(商品名Translarna)进入欧洲市场,该药可减少核糖体对提前终止密码子的敏感性,使mRNA在翻译时在终止密码子处不终止而继续翻译(即"通读"),它可以用于治疗DMD基因无义突变的患者。2016年,美国食品药品监督管理局批准了反义RNA药物Eteplirsen(商品名Exondys 51),该药物可诱导DMD基因转录的mRNA跳过第51外显子,产生的mRNA可生成内部存在部分缺失但具有功能的dystrophin蛋白,以此来修复由于突变造成的开放读码框被破坏的缺陷。目前我国尚无获批的DMD基因治疗药物。
[1] 刘延波, 徐 乃军, 贾 飞勇. Duchenne肌营养不良(DMD)发病机制及治疗研究进展 生命科学 2012;24(4):354–361.
[2] 吴志英, 陈雪娇.肌营养不良分子遗传学研究现状和对策 http://mall.cnki.net/magazine/Article/ERTO201307019.htm 中华神经科杂志 2010;43(5):313–316.
[3] BushbyK, FinkelR, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2:implementation of multidisciplinary care[J].Lancet Neurol,2010,9(2):177- 189.DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6.
[4] 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组. 中国假肥大型肌营养不良症诊治指南[J]. 中华神经科杂志,2016, 49(1): 17-20. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.01.004.