安琪尔基因医学

一、寻找大脑的“保护盾牌”：从绝望中诞生的希望

传统阿尔茨海默病研究长期聚焦于“风险基因”——如APOE4，携带一个拷贝风险升高3倍，两个拷贝风险激增12倍。然而，科学家逐渐意识到，只研究“谁更容易得病”远远不够。那些本该患病却能抵抗疾病、推迟发病甚至不发病的人，体内藏着更关键的秘密。

通过大规模基因测序（特别是对高风险家族成员的深入研究），科学家们发现了令人振奋的线索：存在一类“保护性基因”。它们通过改变脂质代谢、增强突触功能、调节免疫反应等方式，在分子层面构建起对抗阿尔茨海默病病理变化的防线。

二、五大“守护基因”的非凡力量

1.脂质代谢：

APOE3Christchurch：哥伦比亚一名患者表现出常染色体显性遗传AD，带有PSEN1-E280A突变，她在70多岁才出现轻度认知障碍。全外显子测序显示其存在APOE3ch纯合突变，表明该突变具有保护作用。尽管她大脑中布满β淀粉样蛋白斑块，但tau蛋白缠结和神经退行却异常轻微。在APOE3ch小鼠模型中研究发现，该突变能活化小胶质细胞，促进tau蛋白降解，并阻止其扩散。

APOE2：携带者患阿尔茨海默病风险显著降低。它通过促进β淀粉样蛋白清除、减少其聚集、改善突触功能和脂质代谢等多重途径发挥作用，堪称最强大的天然保护因子之一。

CLU（rs11136000变异）：荟萃分析表明，其在亚洲和高加索人群中与阿尔茨海默病（AD）的关联，且均确认了rs11136000变异的显著保护作用。

APOE3-Jac：这个新发现的变异（V236E）能增强APOE蛋白的脂质结合能力，减少有害的不溶性APOE聚集。小鼠实验显示，它能大幅减少淀粉样斑块沉积和小胶质细胞过度激活，对阿尔茨海默病和路易体痴呆均有保护作用。

2.突触功能和神经可塑性

RELN-COLBOS：一名携带PSEN1-E280A突变的男性，在67岁前认知正常，但在70岁时出现了轻度认知障碍。他是RELN-H3447R（COLBOS）变异的杂合子，这是一种功能获得性突变，能显著降低tau蛋白磷酸化，保护关键脑区（如海马体）的结构和功能，即使面对严重的淀粉样蛋白病理也能保持认知韧性。

BDNF Val66Met：这个基因与APOE4的互动决定命运。当BDNF Met遇上APOE4，淀粉样沉积更快，但部分携带者能通过激活额叶等脑区进行补偿，暂时维持认知。研究强调需关注这种高风险组合。

Maf1基因：Maf1 调节 Grin1 基因的转录，该基因编码NMDAR1蛋白，影响钙稳态和突触重塑。在阿尔茨海默病中，Maf1 表达增加导致NMDAR1水平升高，破坏钙平衡并损害突触功能。在阿尔茨海默病模型中，敲低Maf1 已被证明可以恢复突触可塑性，减少淀粉样斑块，并改善认知表现。

82-kDaChAT：这种人类特有的胆碱乙酰转移酶亚型，能增强胆碱能信号，并通过上调ABCA1、胰岛素降解酶（IDE）等基因表达，促进β淀粉样蛋白清除，减轻神经炎症。

3.内体-溶酶体功能与tau病理

APP A673T：该突变在冰岛人群中发现。这个变异能将APP加工推向非淀粉样蛋白生成途径，大幅减少有毒β淀粉样蛋白的产生。

PICALM基因：PICALM主要在微血管中表达，保护性的rs3851179G>A等位基因与PICALM表达的适度增加相关联。这种在微血管中的上调可能增强跨越血脑屏障（BBB）的Aβ清除，降低AD风险。

RAB10：其保护性变异（rs142787485）能降低RAB10表达，减少β淀粉样蛋白42/40的比例。它参与调控APP的运输和加工过程，是新兴的治疗靶点。

CTSH：CTSH基因的rs2289702T等位基因能适度降低CTSH（一种溶酶体蛋白酶）表达，反而增强小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白的能力。

PU.1：由SPI1编码，调节髓细胞功能，并与阿尔茨海默病（AD）相关。降低PU.1的表达通过改善小胶质细胞功能（如吞噬作用和细胞因子调节）而推迟AD的发病。rs1057233变异减少SPI1的表达，增强对AD病理的韧性。

MiRNA相关基因：GRN、TFCP2、PVRL2、ESR2、IDE和CDKN2A等基因中的SNP破坏或创建了miRNA反应元件 (MREs)，从而影响在阿尔茨海默病 (AD) 中至关重要的基因表达水平。

4.神经炎症和免疫反应

IL-6基因：观察到-597A和-174G等位基因组合的联合等位基因具有保护作用。该作用独立于APOE4等位基因，表明在AD发病机制中可能通过基因连锁或相互作用发挥保护作用。

LRP 基因：研究发现V216等位基因在法国队列中与AD呈负相关，在对照组中的等位基因频率为2.8%，而在AD病例中为1.5%。这表明V216等位基因可能对AD有微弱的保护作用。

CXCR6：在CD8+T细胞上表达。这些细胞通过CXCL16-CXCR6信号通路与小胶质细胞互动，促进β淀粉样蛋白清除并减轻斑块负担。失去CXCR6会加剧病理。

IL1RL1：其rs1921622A等位基因能降低可溶性ST2（sST2）水平，增强IL-33介导的小胶质细胞激活和β淀粉样蛋白清除，尤其在女性APOE4携带者中效果显著。

PDE4B：是炎症和神经功能的调节因子，该基因中的一个弱化突变能阻止认知衰退和脑葡萄糖代谢低下。其机制涉及调控炎症相关基因（如IDE），降低促炎细胞因子水平。

FN1：在认知健康的老年APOE4携带者中发现FN1基因变异（rs140926439），似乎通过减少BBB处的纤维连接蛋白沉积来减缓APOE4携带者的AD进展。这导致胶质增生减少，有毒蛋白质的清除改善，神经炎症减少，血管完整性增强，从而提供神经保护。

5.组合和系统效应：

线粒体基因改变：在阿尔茨海默病(AD)和轻度认知障碍(MCI)患者中核编码的Lunnon基因的表达减少，线粒体编码的OXPHOS基因在AD和MCI中表达增加，这表明核基因组和线粒体基因组之间的不平衡。这种不平衡可能会降低线粒体的效率，增加活性氧，从而促进AD的神经退行性变。

小胶质细胞中的选择性剪接事件：在阿尔茨海默病中，剪接模式发生了显著变化，保留的内含子和跳过的外显子改变了蛋白质功能。这些修饰与失调的突触信号传导、自噬和肌动蛋白动力学有关，所有这些都对神经元健康至关重要，并且有助于阿尔茨海默病的发病机制。

miRNA和RNA干扰：miRNA是小的非编码RNA分子，它们在转录后水平调控基因表达。miRNA的失调会影响多个途径，包括Aβ生成和tau过度磷酸化。

三、改写命运：

从基因发现到未来疗法这些保护性基因的发现，为对抗阿尔茨海默病开辟了全新道路：

基因疗法：利用CRISPR等基因编辑技术，在高风险人群（如APOE4携带者）中引入保护性变异（如APOE2、APOE3-Jac、RELN-COLBOS），或抑制有害基因（如Maf1）。

靶向APOE：开发小分子药物或抗体，模拟APOE3-Jac的效果，改善APOE脂化状态，或阻止APOE4的有害聚集。

增强免疫清除：开发药物调节CXCL16-CXCR6轴或IL-33-ST2通路，优化小胶质细胞和T细胞的协作，增强清除淀粉样斑块的能力。

抗炎策略：针对PDE4B等靶点开发抑制剂，减轻神经炎症这一关键的疾病驱动因素。

加固血脑屏障：通过上调PICALM表达或利用FN1变异的作用，改善血脑屏障功能，促进毒素清除并提高药物输送效率。

组合拳疗法：鉴于阿尔茨海默病的复杂性，未来最有效的策略很可能是同时针对多个保护通路的组合疗法，例如将抗炎药、脂质代谢调节剂和基因疗法结合使用。

精准医疗：根据个人的基因图谱（特别是APOE状态和其他保护/风险基因的组合），量身定制预防和治疗方案。例如，针对APOE4携带者且有高淀粉样负荷的人群，以及BDNF Val66Met等位基因携带者，需要更积极的早期干预策略。

四、挑战与曙光并存

尽管前景光明，挑战依然巨大：

稀有性：许多强大的保护变异（如APOE3Christchurch、RELN-COLBOS）非常罕见，限制了其直接应用的普遍性。

复杂性：基因之间、基因与环境之间存在复杂的相互作用，需要更深入的研究来阐明。

转化难关：如何安全有效地将基因编辑工具送达大脑、如何设计精准靶向药物并避免脱靶效应，仍是技术瓶颈。

验证需求：许多新发现的保护基因关联需要在更广泛、更多样化的人群中进行重复验证。

结语：

基因不是命运的唯一书写者。这些“保护盾牌”基因的发现，从根本上改变了我们对阿尔茨海默病的认知：它不再是一条单行线。即使携带高风险基因，强大的保护机制也可能扭转乾坤；即使大脑已出现病理迹象，保护机制也能延缓甚至阻止症状出现。这些研究不仅带来了革命性疗法的希望，更传递了一个核心理念：基因固然重要，但它并非决定命运的唯一因素。在科学家们努力将基因发现转化为实际疗法的同时，我们每个人能做的，是坚持健康的生活方式（均衡饮食、规律运动、充足睡眠、认知训练、控制“三高”），积极管理可控风险因素，为自己筑起一道尽可能坚固的健康防线，迎接未来精准预防和治疗时代的曙光。

关注阿尔茨海默，早发现、早诊断、早干预。目前，安琪尔基因医学已开展阿尔茨海默早筛AD7C-NTP检测项目，为受检者及时提供后续健康管理服务，从而及早地发现潜在的AD风险，及早干预延缓病情，提高生命的质量。现在就行动起来