原创 安琪尔基因医学

阿尔茨海默病是最常见的导致认知障碍的神经退行性疾病，其病程隐匿、早期识别困难，随着疾病修饰疗法的发展，对于阿尔茨海默病早期精准诊断的需求越来越紧迫。阿尔茨海默病体液标志物是指在体液样本中检测到的与疾病密切相关的生物分子，可用于阿尔茨海默病的筛查、诊断、分期、疾病进展预测和临床试验，在临床实践中发挥着越来越关键的作用。阿尔茨海默病体液标志物中国指南中关于检测平台提到了比较有代表性的几个平台。

电化学发光技术、单分子免疫检测技术和免疫沉淀质谱法（IP-MS）在内的多种检测方法都可以检测血液中的Aβ。电化学发光技术和单分子免疫检测技术是在传统夹心检测法基础上的升级版。电化学发光技术在微孔板上捕获抗体，而单分子免疫检测技术则通过磁珠偶联检测抗体。

免疫沉淀质谱法（IP-MS）：与电化学发光技术和单分子免疫检测技术不同，IP-MS通过免疫沉淀方法富集样品中的目标蛋白质，并使用传统的蛋白质质谱技术检测样品浓度。由于使用的抗体或方法不同，这些检测方法检测淀粉样蛋白水平的能力也不同。在一项对检测血浆中Aβ的八种方法进行的头对头比较研究中发现，基于IP-MS的方法在预测CSF Aβ42/ Aβ40的异常变化方面表现最佳，其AUC为0.86。

此外，体液标志物中的血液外泌体逐渐成为诊断脑部疾病如阿尔茨海默病（AD）的潜在生物标志物。有研究报道：有研究团队开发了一种免疫磁外泌体聚合酶链反应（iMEP）平台，利用DNA偶联的抗体快速检测临床血液外泌体中的淀粉样蛋白-β（Aβ1–40和Aβ1–42）和磷酸化tau（p-tau396,404和p-tau181）。趾环移位（toehold shift）介导的DNA亲和拉降消除了高检测背景，使得可以检测到浓度低至10飞克/毫升的生物标志物。

目前已广泛报道了使用不同分析策略对血液外泌体进行分析，如微流控技术、质谱分析、酶联免疫吸附法（ELISA）和超敏单分子阵列（Simoa）。尽管已报道血浆神经元外泌体可作为AD的生物标志物，但缺乏特异性分离和提取方法限制了神经元外泌体的基础研究和临床应用。血液外泌体分离技术日趋成熟，但目前还没有关于基于检测血液外泌体中AD核心生物标志物的AD诊断的报道。这可能是由于血液外泌体的异质性以及在高灵敏度下检测血液外泌体中生物标志物的困难。

指南最后总结：今后应加大力度推广血液生物标志物的应用，确定血液生物标志物的诊断阈值，进一步明确其临床意义。为提高血液生物标志物的诊断价值，应努力建立稳定的检测系统，控制分析前变量，并进行质量控制。同时，无论是使用多种血液生物标志物组合诊断或预测AD，还是使用血液生物标志物与其他AD风险因素相结合诊断或预测AD，都需要建立一个便捷高效的预测模型，以帮助医生在收到检测结果后迅速做出临床决策。

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