原创 安琪尔基因医学

一、顶级文献概况

1.文献标题：Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease（阿尔茨海默病发病前 20 年生物标志物变化）。

2.作者团队：贾建平教授（首都医科大学宣武医院）领衔的中国认知与老化研究（COAST）团队。

3.发表期刊：新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine, NEJM），2024 年 2 月 22 日。

4.期刊影响因子：176.079（2023 年，医学领域顶级期刊）

二、研究背景与意义

1.研究背景：阿尔茨海默病(AD) 是一种隐匿起病、进行性发展的神经退行性疾病。临床症状出现前存在长达 15-20 年的无症状期，此时病理改变已开始累积。

2.研究痛点：目前临床诊断依赖侵入性脑脊液检测或昂贵的PET 扫描，难以普及生物标志物变化时序存在争议，影响早期干预时机选择。

3.研究意义：首次在大型前瞻性队列中系统观察AD 临床症状出现前 20 年的生物标志物变化轨迹，为AD 早期诊断和干预提供精准时间锚点，对 "早发现、早治疗" 策略具有革命性意义。

三、研究方法

研究设计：多中心、巢式病例对照研究，纳入2000-2020 年期间参与中国认知与老化研究 (COAST) 的认知正常参与者。

研究对象：648 例最终发展为 AD 的患者（病例组）；648 例年龄、性别、教育水平匹配的认知正常对照者（对照组），所有参与者基线年龄 45-65 岁，认知正常（MMSE≥27 分）

关键检测指标：脑脊液(CSF) 生物标志物：Aβ42、Aβ42/Aβ40 比值、总 tau (t-tau)、磷酸化 tau 181 (p-tau181)、神经丝轻链 (NfL)，每 2-3 年进行一次脑脊液检测、认知评估和脑成像，最长随访20年。

四、核心研究结果

1. 生物标志物变化的精确时序

数据来源：贾建平团队NEJM 研究 (2024)

2. 生物标志物变化率特点

所有生物标志物变化率呈"先加速后平稳" 模式，在 MMSE 约 25 分时达到峰值。

Aβ42 和 Aβ42/Aβ40 比值变化最早且持续时间最长，可作为 AD 最早期预警指标。

p-tau181 和 t-tau 升高紧随其后，与神经纤维缠结形成相关，标志着疾病进入快速发展阶段。

五、研究创新点与突破

1.首次建立完整的AD 生物标志物时间谱：明确从病理改变到临床症状的级联事件序列，为 AD"无症状期 - 轻度认知障碍 - 痴呆" 连续发展模型提供了生物学证据。

2.超长随访的中国人群数据：20 年随访周期远超既往研究，提供了更全面的生物标志物动态变化图景，且填补了亚洲人群 AD 生物标志物研究的空白。

3.临床转化价值显著：Aβ42/Aβ40 比值异常可在症状出现前 14 年检测，为早期干预提供 "机会窗口"，脑脊液生物标志物变化时序为开发更精准的血液检测提供了理论基础和验证标准。

六、与其他前沿研究的比较

1. 与血液生物标志物研究的互补性

贾建平团队(2024)NEJM脑脊液最直接反映脑内病理  准确率高 症状前18 年 (Aβ42)

复旦大学(2024) Nature Aging血液蛋白质组无创、低成本、可普及  症状前15 年，准确率 90%

华盛顿大学(2024)Nature Medicine血液p-tau217接近脑脊液准确率，已获IVDR 认证  症状前10年以上。

2. 临床应用前景对比

脑脊液检测：仍是目前AD 诊断的 "金标准"，但侵入性限制其大规模筛查应用。

血液生物标志物：如p-tau181、p-tau217 等，正快速从研究走向临床，有望成为常规筛查工具，贾建平团队研究为血液标志物的开发提供了"时间校准器"，可评估血液标志物与脑内病理的对应关系。

七、研究局限与未来方向

1.局限性：仅纳入中国汉族人群，生物标志物变化时序可能存在种族差异，需在其他人群中验证。脑脊液采集为侵入性操作，难以在大规模人群筛查中推广。

2.未来研究方向：基于本研究的时间谱，开发更精准的血液生物标志物组合，实现真正无创的AD早期筛查，针对Aβ42/Aβ40 比值异常的个体（症状前 14 年）开展干预研究，评估早期治疗效果。整合脑脊液、血液和影像学标志物，构建多模态AD 早期诊断体系，提高预测准确性和临床实用性。

八、对临床实践的启示

1.诊断策略优化：对高危人群（如有家族史、携带APOE4 基因）从 50 岁开始定期检测 Aβ42/Aβ40 比值，实现超早期预警，临床评估应结合生物标志物检测，特别是对"原因不明的认知下降" 患者，应考虑进行脑脊液或先进的血液检测。

2.治疗时机前移：FDA 已批准的抗淀粉样蛋白药物（如仑卡奈单抗、多奈单抗）对早期 AD 效果最佳，本研究为这些药物的精准使用提供了时间依据，生物标志物异常但尚未出现症状的个体可考虑纳入预防性临床试验，有望延缓甚至阻止AD进展。

九、总结

贾建平教授团队在NEJM 发表的这项历时 20 年的研究，建立了阿尔茨海默病生物标志物变化的完整时间谱，揭示了从病理改变到临床症状的级联事件序列，为 AD 早期诊断和干预提供了精准的时间锚点。这项研究不仅是中国科学家对全球 AD 研究的重大贡献，更为未来开发无创、精准的 AD 早期筛查工具奠定了理论基础，有望彻底改变 AD"发现即晚期" 的现状，为实现 "早发现、早干预、延缓疾病进展" 的目标铺平道路。