来源 安琪尔基因医学

在阿尔茨海默病患者中，引发阿尔茨海默病发病的大脑病理生理变化包括淀粉样蛋白-β斑块的积累和tau缠结的磷酸化。最近人们认为阿尔茨海默病发病的一个危险因素是口腔健康状况不佳。该文献综述的目的是评估口腔健康作为阿尔茨海默病发病危险因素的潜在关联。作者经过Pubmed，Embase和Web of Science的系统搜索。总共评估了1962项研究，其中17项研究表明口腔健康疾病与阿尔茨海默病之间可能存在关联。可以区分出4种理论描述口腔健康与阿尔茨海默病的发展或发病之间的可能联系：（1）病原体的作用；（2）炎症介质的作用；（3）APOE等位基因的作用；（4）Aβ肽的作用。

（1）病原体的作用

17项研究中有8项描述了口腔病原体与AD之间的关联。多项研究表明，已知参与牙周炎发展的口腔细菌种类（如具核梭杆菌和中间普雷沃氏菌）在AD患者中的比例高于非AD患者。在Stein等人的研究中，与对照组相比，AD患者血清中针对牙周细菌中间普雷沃氏菌和具核梭杆菌的抗体水平在基线时显著升高。在这项研究中，在认知功能受损前几年，AD患者对牙周细菌的反应表明，牙周病的细菌负荷可能会增加AD发展的风险。AD患者从基线评估到诊断的中位时间为9.6年。

Maurer等人研究了口腔细菌感染、口腔健康和AD之间的可能联系。他们发现，AD患者的上颌磨牙表面存在耐药口腔细菌（伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌和具核酸杆菌）。这些细菌形成了一个复杂的生物膜。作者假设细菌毒素可能引起炎症过程，侵入与阿尔茨海默病发病有关的中枢神经系统的邻近部分，如内嗅皮层和海马体。这也可以解释AD患者（内嗅皮层）嗅觉丧失的原因。Laugisch等人从他们的研究中得出结论，牙周病原体可以进入大脑并刺激局部免疫反应，然而，他们的数据并不支持牙周感染与70岁以下阿尔茨海默病发病和疾病早期阶段的特定关联。在阿尔茨海默氏症和其他形式的痴呆患者中也发现了类似水平的牙周感染。

Riviere等人和Poole等人的两项死后研究比较了AD患者与认知正常患者脑组织的微生物组。Riviere等人在额叶皮层中发现，与牙周炎相关的密螺旋体（噬淀粉密螺旋体、齿垢密螺旋体、嗜麦芽密螺旋体、中间密螺旋体、食果胶密螺旋体、索氏密螺旋体、文氏密螺旋体）在AD患者的大脑中比对照组更频繁地定植。接下来，Poole等人在早期尸检中发现了牙龈卟啉单胞菌(pg)-脂多糖（LPS），并提出pg-LPS在AD相关的脑炎症中起作用。在非AD对照组织中，未发现pg-LPS的证据。这项研究证实，在AD患者中，来自牙周细菌的LPS可以在一生中进入大脑。

（2）炎症介质的作用

五项研究评估了来自口腔的口腔炎症介质在AD患者中的作用。促炎细胞因子白细胞介素1（IL-1)，白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)）可能是口腔健康状况不佳与AD之间的联系，因为这些细胞因子可以穿透血脑屏障并激活驻留的小胶质细胞。人牙龈成纤维细胞（HGFs）是牙龈结缔组织中最丰富的细胞。各种HGF对牙周病原体或炎症细胞因子的反应有助于牙周炎的发展。在那里，它们可以触发淀粉样蛋白（ABP）和Tau磷酸化的产生，导致神经元损伤和认知障碍，从而参与AD的发展。IL-6是一种重要的细胞因子，参与调节宿主对细菌感染的反应。AD患者的IL-6水平明显高于对照组，牙周炎患者的TNF-a水平明显高于牙周健康的AD患者。在AD和轻度认知障碍（MCI）组中，IL-6和TNF-α同样呈正相关。因此，与健康对照相比，AD患者和牙周健康状况较差的患者血液中TNF-α水平更高。

（3）APOE等位基因的作用

Bergdahl等人发现，无齿AD患者（平均年龄72岁）的ApoE4水平高于有齿AD患者的ApoE4（平均年龄54岁）。Popovac等人的研究结果也表明，ApoE4等位基因的存在和功能牙单元数量的减少都可能独立地增加AD的风险。少数将牙齿和遗传因素作为阿尔茨海默病预测因素的研究表明，拥有至少一个ApoE4等位基因和少于8颗牙齿会增加轻度记忆障碍的可能性，尽管只有ApoE4等位基因会显著增加患阿尔茨海默病的风险。牙龈发炎可能会导致牙齿减少，而牙龈发炎可能是由口腔病原体引起的。

（4）Aβ肽的作用

Aβ肽（ABP）可能在AD的发展中起作用。严重牙周病患者血浆中ABP浓度较高，牙周炎的存在可能调节ABP与认知障碍之间的关联。Kubota等人使用微阵列和计算机辅助数据挖掘分析相结合的方法证明了牙周炎和AD之间的联系。qRT-PCR成功鉴定了与牙周炎和AD发病相关的特定基因的差异表达。APP在牙龈组织中的免疫定位也被研究，表明慢性牙周炎可能与AD的临床发病或进展有生物学联系的潜在机制。

所有理论的主要共同点是由口腔健康不良引起的神经炎症。然而，由于使用的设计的多样性和纳入研究的研究设计的质量，没有足够的证据证明两者之间存在联系。因此，需要进一步的研究来发现口腔健康和神经炎症之间的因果关系，这可能导致阿尔茨海默病的发病，未来的目的是通过更好的牙科护理来预防认知能力下降。

参考文献：Pruntel SM, van Munster BC, de Vries JJ, Vissink A, Visser A. Oral Health as a Risk Factor for Alzheimer Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(1):249-258. doi: 10.14283/jpad.2023.82. PMID: 38230738; PMCID: PMC10994994.

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