ApoE基因与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是引起老年痴呆的主要原因，通常起病隐匿，患者从轻度记忆力受损逐渐发展为认知障碍，进而出现日常行为能力异常以及严重的认知功能损害。AD主要的病理特征是β淀粉样蛋白（Aβ）在胞外异常聚集形成的淀粉样斑块和在细胞内由Tau蛋白过度磷酸化组成的神经纤维缠结。从遗传学角度可将AD分为家族性AD（FAD）和散发性 AD（SAD）。FAD约占5%，SAD在AD病例中占比超过95%，载脂蛋白E基因（ApoE）是SAD最强的风险因子。
ApoE基因位于19号染色体，包含ApoE ε2、ApoE ε3和ApoE ε4共3个等位基因，对应编码3种蛋白质。其中以ε3突变最为常见，相互组合形成6种主要基因型：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4。ApoE蛋白含有299个氨基酸残基，3种ApoE的氨基酸序列仅在112和158位上有两个差异位点。
人ApoE结构示意图[1]
遗传学发现，与ApoEε3纯合子携带者相比，含有一个ApoEε2基因的人群AD风险下降40%左右，含有一个ApoEε4基因的人群患AD的风险增加3倍左右，而ApoEε4纯合子携带者患AD的风险增加12倍左右，表明ApoEε4不仅能够提高AD的发病概率，提前AD的发病年龄，还能加重AD患者的疾病程度。最新发表在《Nature Medicine》上的研究结果表明，ApoE ε4等位基因不仅是阿尔茨海默病的风险基因，更应被视为一种致病基因[2]。
不同基因型组合对应关系 | ||||
ApoE亚型 | 基因型 | rs429358 | rs7412 | 风险提示 |
ApoE 2型 | ε2/ε2 | TT | TT | AD风险较低 |
ε2/ε3 | TT | CT | ||
ApoE 3型 | ε3/ε3 | TT | CC | AD风险一般 |
ε2/ε4 | TC | CT | AD风险增加3倍，发病年龄可能提前 | |
ApoE 4型 | ε3/ε4 | TC | CC | |
ε4/ε4 | CC | CC | AD风险增加12倍，发病年龄可能提前 | |
多项研究表明，ApoE与Aβ可以直接相互作用，并且ApoE存在于淀粉样斑块中。ApoE影响Aβ的生成、聚集和清除，可以通过与受体相互作用，增强APP的转录效率，增多APP表达量，因此Aβ含量显著升高，其中ApoEε4的作用最强。
此外，ApoEε4的作用机制还包括以下方面：
（1）ApoEε4可以与1700种不同基因中任何一种的启动子结合，从而减少相关蛋白的表达和产生，通过对基因的调控，影响着疾病的发生。
（3）ApoEε4可直接对神经元和神经网络产生毒性，进而导致神经功能障碍。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能抑制性中间神经元是一类以GABA为神经递质的神经元，其在协调活动、学习和记忆等方面有非常重要的作用。GABA能抑制性中间神经元对ApoEε4具有易感性，ApoE4会损伤GABA能抑制性中间神经元，导致其功能障碍，之后进一步致使海马和皮层中神经网络的过度兴奋和失调，最终发生学习、记忆和其他认知缺陷。
（4）ApoEε4可以下调线粒体蛋白质的表达，进而损伤线粒体功能。ApoEε4通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α-去乙酰化酶（PGC-1α-SIRT3）途径抑制线粒体功能，导致氧化应激和突触损伤，进而导致认知功能障碍。
（5）ApoEε4通过多种途径破坏血脑屏障。ApoEε4携带者脑脊液中促炎性亲环蛋白A（cyclophilinA，CypA）和基质金属蛋白酶9（matrix metallo proteinase-9，MMP-9）水平均升高。ApoEε4一方面激活了CypAMMP-9促炎性途径，该途径可破坏并分解血脑屏障，最终导致认知功能障碍；另一方面也增加了血脑屏障对损伤的易感性。此外，ApoEε4可通过激活脑内毛细血管周细胞核因子κB（NF-κB）-MMP-9通路破坏血脑屏障继而导致认知功能的障碍。
ApoEε4导致血脑屏障受损的CypA-MMP-9促炎性途径[3]
（6）ApoEε4对神经炎症的作用。小胶质细胞在脑内的免疫反应中起着十分重要的作用，ApoEε4可以促进小胶质细胞的聚集和损伤，并提高小胶质细胞的促炎作用。
（7）ApoEε4关闭产生SirT1的基因。SirT1与长寿相关联，有着抗老年痴呆的作用。
目前，ApoE基因检测已被写入多部专家共识/指南。
共识/指南 | 内容 |
《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》 | ApoEε4基因型检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD进展的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（Ⅱa级推荐，B级证据） |
《中国阿尔茨海默病一级预防指南》 | AD是一种复杂的多因素疾病,其中年龄、性别、家族史和携带载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)ε4等位基因是AD发病的重要危险因素。 |
《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》 | 易感基因突变(APOEε4等位基因)有助于预测家族性AD的风险和脑淀粉样血管病的严重程度(2B) |
《ApoE ε4检测在阿尔茨海默病临床实践中的规范应用专家共识》 | （1）对脑认知健康管理有需求的人群，建议行ApoE ε4基因检测，可作为阿尔茨海默病风险评估筛查的一部分（Ⅱb级推荐，C级证据）。 （2）外周血ApoE蛋白低水平与散发性阿尔茨海默病长期风险独立相关，推荐其为早期筛查阿尔茨海默病高危人群的生物学标志物（Ⅱa 级推荐，B级证据）。 |
ApoE基因检测在AD风险预测、病情评估、精准的防治策略制定等方面十分重要，通过基因检测不仅可以提前识别高风险人群，还能为早期干预和个体化治疗提供依据，同时推动相关科学研究的发展。
参考文献：
[1]Chen J, Li Q, Wang J, et al. Topsology of human apolipoprotein E3 uniquely regulates its diverse biological functions[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(36):14813-14818.
[2]Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D, et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease[J]. Nat Med,2024,30(5):1284-1291.
[3]Montagne A, Nation DA, Sagare AP, et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline[J]. Nature,2020,581(7806):71-76.