转自：安琪尔基因医学

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆病例的60%-80%。其典型病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积和Tau蛋白形成的神经纤维缠结（NFTs），伴随突触功能障碍和神经元大量丢失。临床上，AD早期表现为短期记忆减退，随着病情进展，患者会出现语言障碍、执行功能下降、视空间能力受损等症状，并常伴有焦虑、抑郁、幻觉等神经精神症状。近年来，AD的诊断已从传统的临床症状评估转向基于生物标志物的生物学诊断框架（ATN框架），即通过检测Aβ沉积（A）、病理性Tau（T）和神经退行性变（N）来确认疾病。

一、核心病理机制

AD的病理机制复杂，涉及多种分子和细胞过程。首先，Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β和γ分泌酶切割产生，其中Aβ42更易聚集形成毒性寡聚体和斑块。Aβ可通过“种子-模板”机制在大脑中传播，类似朊病毒。

APP加工路径

其次，Tau蛋白在正常情况下稳定微管结构，但在AD中发生过度磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰，导致其从微管脱落并聚集成NFTs，破坏神经元内部运输系统，最终导致细胞死亡。

Tau蛋白和神经原纤维缠结的形成

此外，神经炎症在AD中扮演重要角色，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后释放炎症因子，加剧神经元损伤。值得注意的是，部分星形胶质细胞具有神经保护作用，能限制Aβ和Tau的扩散。

全身性炎症对AD发病机制的影响

二、遗传与环境风险因素

AD的发生受遗传和环境因素共同影响。遗传方面，APOE ε4等位基因是最强的风险因素，携带者患病风险增加3-15倍；TREM2、BIN1、CLU、CD33等基因变异也与AD密切相关。环境因素方面，长期暴露于空气污染、吸烟、病毒感染（如HSV-1、CMV）、以及创伤性脑损伤（TBI）均与AD风险增加有关。此外，生活方式如睡眠不足、高脂高盐饮食、缺乏社交活动也会增加患病风险。慢性疾病如2型糖尿病、高血压、心血管疾病等通过影响脑血管功能和代谢状态，进一步促进AD的发生和进展。

AD风险因素汇总

三、生物标志物进展

近年来，AD的生物标志物研究取得显著进展，为早期诊断和疾病监测提供了重要工具。脑脊液（CSF）中Aβ42/Aβ40比值下降、总Tau和磷酸化Tau（如p-tau181、217）升高是AD的典型特征。血液标志物方面，p-tau217被认为是最具潜力的非侵入性诊断指标，其性能甚至优于部分CSF检测。此外，神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）分别反映轴突损伤和星形胶质细胞激活，可用于疾病进展监测。影像学标志物如Aβ PET、Tau PET和18F-FDG PET可分别检测Aβ沉积、Tau病理和脑代谢异常，辅助临床诊断和病程评估。

四、治疗策略

目前AD的治疗仍以对症为主，包括胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）和NMDA受体拮抗剂（如美金刚），可暂时改善认知功能，但无法阻止疾病进展。近年来，针对Aβ的疾病修饰疗法取得突破，Lecanemab和Donanemab等单抗药物在临床试验中显示出减缓认知下降的效果，但也伴随脑水肿等副作用。针对Tau的免疫疗法（如E2814）和反义寡核苷酸（如MAPTRx）正在临床试验中。此外，调节神经炎症的TREM2激动剂（如AL002）和酪氨酸激酶抑制剂（如Masitinib）也显示出治疗潜力。新兴的40Hz感官刺激疗法通过增强脑内清除机制，改善认知功能，正在进入临床试验阶段。

五、未来方向

尽管目前尚无根治AD的方法，但随着对疾病机制的深入理解，未来的治疗将更加精准和多元。多靶点联合治疗、早期干预、个性化医疗将成为主流方向。血液标志物的普及将推动大规模早筛，实现“未病先治”。同时，针对Tau、神经炎症、代谢异常等多通路的治疗策略正在加速研发，未来有望显著改善AD患者的预后。